was ist covid-19 – Symptome und Risiken

Die Coronavirus disease-19 (COVID-19) ist eine neue Krankheit, die durch den SARS-CoV2 Virus (Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom-Coronavirus 2) ausgelöst wird. SARS-CoV2 war zum ersten Mal im Dezember 2019 in Wuhan, China aufgetreten und wurde im März 2020 von der Weltgesundheitsorganisation zur globalen Pandemie erklärt ¹.

SARS-CoV2 ist ein neues einzelsträngiges RNA-Betacoronavirus. Es nutzt den Wirtszellrezeptor ACE2, um in die Wirtszelle einzudringen ^2,3. Wenn das Virus in die Zelle eingedrungen ist, vervielfältigt es sich und wird aus der Zelle freigelassen und kann andere Zellen infizieren. ACE2 befindet sich auf Zellen im gesamten Körper verteilt, in den oberen Atemwegen und der Lunge, im zentralen Nervensystem, im Verdauungssystem inklusive der Leber und Niere als auch im Herz und in den Augen ⁴. Diese organweite Verbreitung des „Schlüssels“ für SARS-CoV2 in die Zelle ist dafür verantwortlich, dass sich das Virus im gesamten Körper ausbreiten und diverse klinische Symptome hervorbringen kann.

Wenn das Virus in die unteren Atemwege eindringt, führt das zur Pneumonie mit hohem Fieber, Husten und Atemproblemen. 80 % der Infizierten zeigen nur milde oder gar keine Symptome, 14 % haben einen schweren Verlauf mit Atemnot, Sauerstoffunterversorgung und > 50 % Lungenbeteiligung, 5 % erreichen ein kritisches Stadium mit Atemversagen, systemischen Schock und Multiorganversagen und ungefähr 1 % der Patienten versterben an einer Infektion mit SARS-CoV2 ^1,5. 20-30 % der hospitalisierten Patienten entwickeln ein akut respiratorisches Distresssyndrom (ARDS) oder im Deutschen Lungenversagen und benötigen respiratorische Unterstützung ⁵, d. h. eine künstliche Beatmung oder in sehr schwierigen Fällen eine Herz-Lungenmaschine, bei der das Blut außerhalb des Körpers mit Sauerstoff angereichert wird und in den Körper zurückgepumpt wird.

Mit dem Fortschreiten der Pandemie wurden mehr und mehr Symptome sichtbar. Im März 2020 berichteten viele Ärzte auf der ganzen Welt über ein Phänomen ähnlich dem Kawasaki Syndrom (akute, fiebrige und den gesamten Körper betreffende (systemische) Erkrankung, die durch Entzündungen der kleinen und mittleren Arterien, sog. Vaskulitis, und der Organe charakterisiert ist). Dieses Phänomen wurde als „Pediatrisches Inflammatorisches Multisystemsyndrom-temporär mit SARS-CoV2 assoziiert“ (PIMS-TS) bezeichnet ^6–15. Es trat mit der höchsten Inzidenz bei Kindern zwischen dem Alter von 0 bis 12 auf ¹⁶. Die Kinder hatten negative PCR-Abstriche und positive Serologien ^17,18, d. h. sie hatten keine akute Infektion mit SARS-CoV2, aber Antikörper gegen das Virus entwickelt, was darauf schließen ließ, dass die zu einem früheren Zeitpunkt eine Infektion mit SARS-CoV2 durchgemacht hatten . Alle Patienten mit PIMS-TS hatten ein hohes C-reaktives Protein (CRP), 91 % der Patienten hatten einen hohen D-dimer (Fibrindegradationsprodukt nach der Dekomposition eines Blutpropfens durch Fibrinolyse) und 71 % zeigten hohe Troponinwerte, die eine Beteiligung des Herzens anzeigen. Aufgrunddessen entwickelten 53 % der Patienten Myokarditis (Herzmuskelentzündung) ¹⁶. Solch ein Anstieg von Troponin und D-dimer wurde auch post mortem bei verstorbenen Erwachsenen in China gemessen ¹⁹. Symptome, die vor dem Vollbild von PIMS-TS auftraten, waren Diarrhoe oder Systemisches Kapillares Syndrom (eine Erkrankung, bei der Flüssigkeit aus den Kapillaren in das umliegende Gewebe läuft ²⁰.

Andere ungewöhnliche Symptome, die mit COVID-19 auftraten, waren das Auftreten von Enterocolitis (Entzündung des Darms) ²¹, Bluthochdruck, Thrombose, Nierenversagen, Diabetes ²², und Koagulopathie (Blutgerinnungsstörung) ^23,24.

Weiterhin wurden unterschiedliche Hauterscheinungen beobachtet. Diese reichten von Skinläsionen ²⁵, bis Livedo reticularis (Hautdiskoloration, die von einer niedrigen vaskulären Entzündung und Gefäßerweiterung der Endothelzellen oder Muskelzellen der Blutgefäße herrührt) ²⁶ und Erythema (Hautrötung, die durch einen erhöhten Blutfluss in den kleinen Kapillaren hervorgerufen wird) ²⁷.

Komplikationen, die während der Erkrankung mit COVID-19 auftreten können, sind respiratorisches Versagen, Herzversagen, Alkalose (Basenüberschuss im Blut), Hyperkalämie (Kaliumüberschuss) , akutes Nierenversagen ¹⁹ und neurologische Hirnschäden, wie hypoxische Enzephalitis, Enzephalomyelitis oder periphere neurologische Erkrankungen wie das Guillain-Barré Syndrom (akute Entzündung des Nervensystems) ²⁸.

Die Risikofaktoren für die Entwicklung eines ernsthaften/kritischen Krankheitsverlauf sind ein hohes Alter und Vorerkrankungen, wie kardiovaskuläre Erkrankungen, chronische respiratorische Erkrankungen inklusive chronischer Lungenerkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes und Krebs ^19,29,30. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen haben ein größeres Risiko kardiovaskuläre Komplikationen während einer COVID-19 Erkrankung zu entwickeln ¹⁹.

Biochemische Risikofaktoren stellen eine niedrige Lymphozytenanzahl ³¹, erhöhte Transaminasewerte ³², erhöhte Lactatdehydrogenasewerte (LDH) ³³, erhöhte Ferritin- und Interleukin-2 Rezepter (sIL-2R)- Werte dar ^34,35.

Alle SARS-CoV2-assoziierten Symptome werden von exzessiven inflammatorischen Ereignissen begleitet. Wachsende Evidenzen belegen, dass Monozyten und Makrophagen eine besondere Rolle dabei spielen ³⁶. Eine kürzliche Untersuchung an verstorbenen COVID-19 Patienten bestätigte die Beteiligung des Immunsystems an den Todesereignissen von COVID-19 Patienten. Die Pathologen hatten einen Influx von Monozyten, Makrophagen und T Zellen in das Lungengewebe beobachtet. Die Autoren stellten fest, dass die Virus-Hotspots im Körper nicht mit den Inflammations-Hotspots und den Stellen, wo Organschäden auftraten, übereinstimmten. Daraus schlussfolgerten sie, dass der Tod bei COVID-19 Patienten primär durch die Immunreaktion und nicht durch den Virus selbst verursacht wurde ³⁷. Hyperinflammatorische Ereignisse wurden hauptsächlich im Lungengewebe beobachtet, traten aber auch in anderen nicht-pulmonalen Organen auf. Es wurden diffuse Lungenschäden ^37,38, Thrombi in der Lunge ^37,39 und Vasculitis (Entzündung der Blutgefäße) im Knochenmark auf ³⁷. In den Lymphknoten, in der Milz und in der Lunge wurde ein Überschuss an Plasmazellen unabhängig von der Anwesenheit des Virus entdeckt ³⁷.

COVID-19 Symptome werden als mild, normal, ernsthaft und kritisch eingestuft. Bei jeder Stufe der Krankheit werden unterschiedliche Zytokine und Chemokine freigesetzt, die entweder zum Fortschreiten oder zur Regression der Krankheitssymptome beitragen ⁴⁰.

Ein besonderes Merkmal für einen kritischen Verlauf stellt ein starker Anstieg von weißen Blutkörperchen begleitet von einer abfallenden Anzahl von Lymphozyten und Blutplättchen, der in einem erhöhten Neutrophil zu Lymphozyt Verhältnis resultiert ⁴¹ dar ^31,42.

Ein stürmischer Anstieg von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IL-6, TNFalpha, IL-7 und Chemokinen wie den CC-Chemokinliganden 2 und 3 (CCL2 und CCL3) sowie dem CXC-Chemokinliganden 10 (CXCL10) ⁴³ und der Infiltration von inflammatorischen Zellen zu den Orten der Infektion ^44,45 begleitet von einem Abfall von CD⁴⁺ and CD⁸⁺ T-Zellen geschieht zu einem frühen Zeitpunkt der Infektion mit SARS-CoV2 ^34,45. Dieses Muster der systemischen Freilassung von Zytokinen und Chemokinen ist ähnlich den Mustern, wie sie im Zytokinfreilassungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS) beobachtet werden ³⁶. Daher wurde vorgeschlagen, dass in COVID-19 Patienten ein Zytokinsturm auftreten könnten ⁴⁶.

Verwendete Literatur

(1)      Zhu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X.; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020.

(2)      Devaux, C. A.; Rolain, J.-M.; Raoult, D. ACE2 Receptor Polymorphism: Susceptibility to SARS-CoV-2, Hypertension, Multi-Organ Failure, and COVID-19 Disease Outcome. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2020, 53 (3), 425–435. https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.04.015.

(3)      Fu, J.; Zhou, B.; Zhang, L.; Balaji, K. S.; Wei, C.; Liu, X.; Chen, H.; Peng, J.; Fu, J. Expressions and Significances of the Angiotensin-Converting Enzyme 2 Gene, the Receptor of SARS-CoV-2 for COVID-19. Mol. Biol. Rep. 2020, 47 (6), 4383–4392. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05478-4.

(4)      Gheblawi, M.; Wang, K.; Viveiros, A.; Nguyen, Q.; Zhong, J.-C.; Turner, A. J.; Raizada, M. K.; Grant, M. B.; Oudit, G. Y. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System: Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Circ. Res. 2020, 126 (10), 1456–1474.

(5)      Nanshan, C.; Zhou, M.; Dong, X.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Y.; Qiu, Y.; Wang, J.; Liu, Y.; Wei, Y.; Xia, J.; Yu, T.; Zhang, X.; Zhang, L. Epidemiological and Clinical Characteristics of 99 Cases of 2019 Novel Coronavirus Pneumonia in Wuhan, China: A Descriptive Study. Lancet 2020, 395 (10223), 507–513.

(6)      Jones, V. G.; Mills, M.; Suarez, D.; Hogan, C. A.; Yeh, D.; Segal, J. B.; Nguyen, E. L.; Barsh, G. R.; Maskatia, S.; Mathew, R. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp. Pediatr. 2020, 10 (6), 537 LP – 540. https://doi.org/10.1542/hpeds.2020-0123.

(7)      Toubiana, J.; Poirault, C.; Corsia, A.; Bajolle, F.; Fourgeaud, J.; Angoulvant, F.; Debray, A.; Basmaci, R.; Salvador, E.; Biscardi, S.; Frange, P.; Chalumeau, M.; Casanova, J.-L.; Cohen, J. F.; Allali, S. Kawasaki-like Multisystem Inflammatory Syndrome in Children during the Covid-19 Pandemic in Paris, France: Prospective Observational Study. BMJ 2020, 369, m2094. https://doi.org/10.1136/bmj.m2094.

(8)      Pouletty, M.; Borocco, C.; Ouldali, N.; Caseris, M.; Basmaci, R.; Lachaume, N.; Bensaid, P.; Pichard, S.; Kouider, H.; Morelle, G.; Craiu, I.; Pondarre, C.; Deho, A.; Maroni, A.; Oualha, M.; Amoura, Z.; Haroche, J.; Chommeloux, J.; Bajolle, F.; Beyler, C.; Bonacorsi, S.; Carcelain, G.; Koné-Paut, I.; Bader-Meunier, B.; Faye, A.; Meinzer, U.; Galeotti, C.; Melki, I. Paediatric Multisystem Inflammatory Syndrome Temporally Associated with SARS-CoV-2 Mimicking Kawasaki Disease (Kawa-COVID-19): A Multicentre Cohort. Ann. Rheum. Dis. 2020, annrheumdis-2020-217960. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217960.

(9)      Verdoni, L.; Mazza, A.; Gervasoni, A.; Martelli, L.; Ruggeri, M.; Ciuffreda, M.; Bonanomi, E.; D’Antiga, L. An Outbreak of Severe Kawasaki-like Disease at the Italian Epicentre of the SARS-CoV-2 Epidemic: An Observational Cohort Study. Lancet 2020, 395 (10239), 1771–1778.

(10)   Deza Leon, M. P.; Redzepi, A.; McGrath, E.; Abdel-Haq, N.; Shawaqfeh, A.; Sethuraman, U.; Tilford, B.; Chopra, T.; Arora, H.; Ang, J.; Asmar, B. COVID-19 Associated Pediatric Multi-System Inflammatory Syndrome. J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2020, piaa061. https://doi.org/10.1093/jpids/piaa061.

(11)   Greene, A. G.; Saleh, M.; Roseman, E.; Sinert, R. Toxic Shock-like Syndrome and COVID-19: A Case Report of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Am. J. Emerg. Med. 2020, S0735-6757(20)30492-7. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.05.117.

(12)   Ouldali, N.; Pouletty, M.; Mariani, P.; Beyler, C.; Blachier, A.; Bonacorsi, S.; Danis, K.; Chomton, M.; Maurice, L.; Le Bourgeois, F.; Caseris, M.; Gaschignard, J.; Poline, J.; Cohen, R.; Titomanlio, L.; Faye, A.; Melki, I.; Meinzer, U. Emergence of Kawasaki Disease Related to SARS-CoV-2 Infection in an Epicentre of the French COVID-19 Epidemic: A Time-Series Analysis. Lancet. Child Adolesc. Heal. 2020, S2352-4642(20)30175-9. https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30175-9.

(13)   Ebina-Shibuya, R.; Namkoong, H.; Shibuya, Y.; Horita, N. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) with COVID-19: Insights from Simultaneous Familial Kawasaki Disease Cases. Int. J. Infect. Dis. 2020, 97, 371–373. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.014.

(14)   Yáñez, J. A.; Alvarez-Risco, A.; Delgado-Zegarra, J. Covid-19 in Peru: From Supervised Walks for Children to the First Case of Kawasaki-like Syndrome. BMJ 2020, 369, m2418. https://doi.org/10.1136/bmj.m2418.

(15)   Riollano-Cruz, M.; Akkoyun, E.; Briceno-Brito, E.; Kowalsky, S.; Posada, R.; Sordillo, E. M.; Tosi, M.; Trachtman, R.; Paniz-Mondolfi, A. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Related to COVID-19: A New York City Experience. J. Med. Virol. 2020, n/a (n/a). https://doi.org/10.1002/jmv.26224.

(16)   Dufort, E. M.; Koumans, E. H.; Chow, E. J.; Rosenthal, E. M.; Muse, A.; Rowlands, J.; Barranco, M. A.; Maxted, A. M.; Rosenberg, E. S.; Easton, D.; Udo, T.; Kumar, J.; Pulver, W.; Smith, L.; Hutton, B.; Blog, D.; Zucker, H. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N. Engl. J. Med. 2020, NEJMoa2021756. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021756.

(17)   Waltuch, T.; Gill, P.; Zinns, L. E.; Whitney, R.; Tokarski, J.; Tsung, J. W.; Sanders, J. E. Features of COVID-19 Post-Infectious Cytokine Release Syndrome in Children Presenting to the Emergency Department. Am. J. Emerg. Med. 2020, S0735-6757(20)30403-4. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.05.058.

(18)   Perez-Toledo, M.; Faustini, S. E.; Jossi, S. E.; Shields, A. M.; Kanthimathinathan, H. K.; Allen, J. D.; Watanabe, Y.; Goodall, M.; Wraith, D. C.; Veenith, T. V; Drayson, M. T.; Jyothish, D.; Al-Abadi, E.; Chikermane, A.; Welch, S. B.; Masilamani, K.; Hackett, S.; Crispin, M.; Scholefield, B. R.; Cunningham, A. F.; Richter, A. G. Serology Confirms SARS-CoV-2 Infection in PCR-Negative Children Presenting with Paediatric Inflammatory Multi-System Syndrome. medRxiv  Prepr. Serv. Heal. Sci. 2020, 2020.06.05.20123117. https://doi.org/10.1101/2020.06.05.20123117.

(19)   Chen, T.; Wu, D.; Chen, H.; Yan, W.; Yang, D.; Chen, G.; Ma, K.; Xu, D.; Yu, H.; Wang, H.; Wang, T.; Guo, W.; Chen, J.; Ding, C.; Zhang, X.; Huang, J.; Han, M.; Li, S.; Luo, X.; Zhao, J.; Ning, Q. Clinical Characteristics of 113 Deceased Patients with Coronavirus Disease 2019: Retrospective Study. BMJ 2020, 368, m1091–m1091. https://doi.org/10.1136/bmj.m1091.

(20)   Licciardi, F.; Pruccoli, G.; Denina, M.; Parodi, E.; Taglietto, M.; Rosati, S.; Montin, D. SARS-CoV-2-Induced Kawasaki-Like Hyperinflammatory Syndrome: A Novel COVID Phenotype in Children. Pediatrics 2020, e20201711. https://doi.org/10.1542/peds.2020-1711.

(21)   Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y.; Zhao, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Peng, Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020, 323 (11), 1061–1069. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.

(22)   Sardu, C.; Gambardella, J.; Morelli, M. B.; Wang, X.; Marfella, R.; Santulli, G. Hypertension, Thrombosis, Kidney Failure, and Diabetes: Is COVID-19 an Endothelial Disease? A Comprehensive Evaluation of Clinical and Basic Evidence. J. Clin. Med. 2020, 9 (5), 1417. https://doi.org/10.3390/jcm9051417.

(23)   Bhattacharjee, S.; Banerjee, M.; Pal, R. COVID-19-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Coagulopathy: Targeting the Duumvirate. Indian Pediatr. 2020, online ahe.

(24)   Berthelot, J.-M.; Drouet, L.; Lioté, F. Kawasaki-like Diseases and Thrombotic Coagulopathy in COVID-19: Delayed over-Activation of the STING Pathway? Emerg. Microbes Infect. 2020, 9 (1), 1514–1522. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1785336.

(25)   Kaya, G.; Kaya, A.; Saurat, J.-H. Clinical and Histopathological Features and Potential Pathological Mechanisms of Skin Lesions in COVID-19: Review of the Literature. Dermatopathology 2020, 7 (1), 3–16.

(26)   Verheyden, M.; Grosber, M.; Gutermuth, J.; Velkeniers, B. Relapsing Symmetric Livedo Reticularis in a Patient with COVID-19 Infection. J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. 2020, n/a (n/a). https://doi.org/10.1111/jdv.16773.

(27)   Labé, P.; Ly, A.; Sin, C.; Nasser, M.; Chapelon-Fromont, E.; Ben Saïd, P.; Mahé, E. Erythema Multiforme and Kawasaki Disease Associated with COVID-19 Infection in Children. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020, 10.1111/jdv.16666. https://doi.org/10.1111/jdv.16666.

(28)   Paterson, R. W.; Brown, R. L.; Benjamin, L.; Nortley, R.; Wiethoff, S.; Bharucha, T.; Jayaseelan, D. L.; Kumar, G.; Raftopoulos, R. E.; Zambreanu, L.; Vivekanandam, V.; Khoo, A.; Geraldes, R.; Chinthapalli, K.; Boyd, E.; Tuzlali, H.; Price, G.; Christofi, G.; Morrow, J.; McNamara, P.; McLoughlin, B.; Lim, S. T.; Mehta, P. R.; Levee, V.; Keddie, S.; Yong, W.; Trip, S. A.; Foulkes, A. J. M.; Hotton, G.; Miller, T. D.; Everitt, A. D.; Carswell, C.; Davies, N. W. S.; Yoong, M.; Attwell, D.; Sreedharan, J.; Silber, E.; Schott, J. M.; Chandratheva, A.; Perry, R. J.; Simister, R.; Checkley, A.; Longley, N.; Farmer, S. F.; Carletti, F.; Houlihan, C.; Thom, M.; Lunn, M. P.; Spillane, J.; Howard, R.; Vincent, A.; Werring, D. J.; Hoskote, C.; Jäger, H. R.; Manji, H.; Zandi, M. S.; Group,  the U. C. L. Q. S. N. H. for N. and N. C.-19 S. The Emerging Spectrum of COVID-19 Neurology: Clinical, Radiological and Laboratory Findings. Brain 2020. https://doi.org/10.1093/brain/awaa240.

(29)   Wu, Z.; McGoogan, J. M. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. Jama 2020, 323 (13), 1239–1242.

(30)   Guan, W.-J.; Liang, W.-H.; Zhao, Y.; Liang, H.-R.; Chen, Z.-S.; Li, Y.-M.; Liu, X.-Q.; Chen, R.-C.; Tang, C.-L.; Wang, T.; Ou, C.-Q.; Li, L.; Chen, P.-Y.; Sang, L.; Wang, W.; Li, J.-F.; Li, C.-C.; Ou, L.-M.; Cheng, B.; Xiong, S.; Ni, Z.-Y.; Xiang, J.; Hu, Y.; Liu, L.; Shan, H.; Lei, C.-L.; Peng, Y.-X.; Wei, L.; Liu, Y.; Hu, Y.-H.; Peng, P.; Wang, J.-M.; Liu, J.-Y.; Chen, Z.; Li, G.; Zheng, Z.-J.; Qiu, S.-Q.; Luo, J.; Ye, C.-J.; Zhu, S.-Y.; Cheng, L.-L.; Ye, F.; Li, S.-Y.; Zheng, J.-P.; Zhang, N.-F.; Zhong, N.-S.; He, J.-X.; COVID-19, C. M. T. E. G. for. Comorbidity and Its Impact on 1590 Patients with COVID-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur. Respir. J. 2020, 55 (5), 2000547. https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020.

(31)   Yamasaki, Y.; Ooka, S.; Tsuchida, T.; Nakamura, Y.; Hagiwara, Y.; Naitou, Y.; Ishibashi, Y.; Ikeda, H.; Sakurada, T.; Handa, H.; Nishine, H.; Takita, M.; Morikawa, D.; Yoshida, H.; Fujii, S.; Morisawa, K.; Takemura, H.; Fujitani, S.; Kunishima, H. The Peripheral Lymphocyte Count as a Predictor of Severe COVID-19 and the Effect of Treatment with Ciclesonide. Virus Res. 2020, 198089. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198089.

(32)   Cai, Q.; Huang, D.; Yu, H.; Zhu, Z.; Xia, Z.; Su, Y.; Li, Z.; Zhou, G.; Gou, J.; Qu, J.; Sun, Y.; Liu, Y.; He, Q.; Chen, J.; Liu, L.; Xu, L. COVID-19: Abnormal Liver Function Tests. J. Hepatol. 2020, S0168-8278(20)30218-X. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.006.

(33)   Henry, B. M.; Aggarwal, G.; Wong, J.; Benoit, S.; Vikse, J.; Plebani, M.; Lippi, G. Lactate Dehydrogenase Levels Predict Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Severity and Mortality: A Pooled Analysis. Am. J. Emerg. Med. 2020. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.05.073.

(34)   Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X. Clinical Course and Risk Factors for Mortality of Adult Inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A Retrospective Cohort Study. Lancet 2020.

(35)   Ruan, Q.; Yang, K.; Wang, W.; Jiang, L.; Song, J. Clinical Predictors of Mortality Due to COVID-19 Based on an Analysis of Data of 150 Patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020, 46 (5), 846–848. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x.

(36)   Merad, M.; Martin, J. C. Pathological Inflammation in Patients with COVID-19: A Key Role for Monocytes and Macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20 (6), 355–362. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4.

(37)   Dorward, D. A.; Russell, C. D.; Um, I. H.; Elshani, M.; Armstrong, S. D.; Penrice-Randal, R.; Millar, T.; Lerpiniere, C. E. B.; Tagliavini, G.; Hartley, C. S.; Randall, N. P.; Gachanja, N. N.; Potey, P. M. D.; Anderson, A. M.; Campbell, V. L.; Duguid, A. J.; Al Qsous, W.; BouHaidar, R.; Baillie, J. K.; Dhaliwal, K.; Wallace, W. A.; Bellamy, C. O. C.; Prost, S.; Smith, C.; Hiscox, J. A.; Harrison, D. J.; Lucas, C. D. Tissue-Specific Tolerance in Fatal Covid-19. medRxiv 2020, 2020.07.02.20145003. https://doi.org/10.1101/2020.07.02.20145003.

(38)   Menter, T.; Haslbauer, J. D.; Nienhold, R.; Savic, S.; Deigendesch, H.; Frank, S.; Turek, D.; Willi, N.; Pargger, H.; Bassetti, S.; Leuppi, J. D.; Cathomas, G.; Tolnay, M.; Mertz, K. D.; Tzankov, A. Postmortem Examination of COVID-19 Patients Reveals Diffuse Alveolar Damage with Severe Capillary Congestion and Variegated Findings in Lungs and Other Organs Suggesting Vascular Dysfunction. Histopathology 2020, n/a (n/a). https://doi.org/10.1111/his.14134.

(39)   Ackermann, M.; Verleden, S. E.; Kuehnel, M.; Haverich, A.; Welte, T.; Laenger, F.; Vanstapel, A.; Werlein, C.; Stark, H.; Tzankov, A.; Li, W. W.; Li, V. W.; Mentzer, S. J.; Jonigk, D. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383 (2), 120–128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432.

(40)   Wang, J.; Jiang, M.; Chen, X.; Montaner, L. J. Cytokine Storm and Leukocyte Changes in Mild versus Severe SARS-CoV-2 Infection: Review of 3939 COVID-19 Patients in China and Emerging Pathogenesis and Therapy Concepts. J. Leukoc. Biol. 2020, 108 (1), 17–41. https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520-272R.

(41)   Giovanetti, M.; Angeletti, S.; Benvenuto, D.; Ciccozzi, M. A Doubt of Multiple Introduction of SARS-CoV-2 in Italy: A Preliminary Overview. J. Med. Virol. 2020, n/a (n/a). https://doi.org/10.1002/jmv.25773.

(42)   Henry, B. M.; Oliveira, M. H. S. de; Benoit, S.; Plebani, M.; Lippi, G. Hematologic, Biochemical and Immune Biomarker Abnormalities Associated with Severe Illness and Mortality in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Meta-Analysis. Clin. Chem. Lab. Med. 2020, 58 (7), 1021–1028. https://doi.org/https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369.

(43)   Huang, C.; Wang, Y.; Li, X.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, X.; Cheng, Z.; Yu, T.; Xia, J.; Wei, Y.; Wu, W.; Xie, X.; Yin, W.; Li, H.; Liu, M.; Xiao, Y.; Gao, H.; Guo, L.; Xie, J.; Wang, G.; Jiang, R.; Gao, Z.; Jin, Q.; Wang, J.; Cao, B. Clinical Features of Patients Infected with 2019 Novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395 (10223), 497–506. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

(44)   Cao, Q.; Chen, Y.-C.; Chen, C.-L.; Chiu, C.-H. SARS-CoV-2 Infection in Children: Transmission Dynamics and Clinical Characteristics. J. Formos. Med. Assoc. 2020, 119 (3), 670.

(45)   Liu, J.; Liu, Y.; Xiang, P.; Pu, L.; Xiong, H.; Li, C.; Zhang, M.; Tan, J.; Xu, Y.; Song, R. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Predicts Severe Illness Patients with 2019 Novel Coronavirus in the Early Stage. MedRxiv 2020.

(46)   Feng, Y.; Ling, Y.; Bai, T.; Xie, Y.; Huang, J.; Li, J.; Xiong, W.; Yang, D.; Chen, R.; Lu, F.; Lu, Y.; Liu, X.; Chen, Y.; Li, X.; Li, Y.; Summah, H. D.; Lin, H.; Yan, J.; Zhou, M.; Lu, H.; Qu, J. COVID-19 with Different Severities: A Multicenter Study of Clinical Features. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020, 201 (11), 1380–1388. https://doi.org/10.1164/rccm.202002-0445OC.